**迈向人工智能药物研发的里程碑 —** **英矽智能宣布利用** **AI** **药物研发平台，发现针对肾纤维化的临床前候选药物**  
2021.08.04

今年二月，业界领先的人工智能药物研发公司英矽智能宣布，利用其自主研发的人工智能平台成功发现纤维化的新靶点，并针对该靶点获得了具有前景的治疗特发性肺纤维化（IPF）的临床前候选药物。不到半年，英矽智能再次宣布里程碑突破—获得由AI发现的治疗肾纤维化的全新临床前候选化合物，而与此前被纳入中国第一批罕见病目录的特发性肺纤维化相比，肾纤维化是一个未被满足且日益增长的医疗需求。

Insilico Medicine announces a preclinical candidate for kidney fibrosis - YouTube

[Insilico Medicine announces a preclinical candidate for kidney fibrosis](https://www.youtube.com/watch?v=lqfXaGkhzvk)

**什么是纤维化?**  
我们的身体具有强大的修复机制，可以促进伤口愈合 — 这是复杂的动态过程，涉及四个生理事件的紧密调控级联，包括凝血、肉芽组织形成、再上皮化和细胞外基质（ECM）重塑。在某些不利条件下，正常的伤口愈合过程可能会转为纤维化 一 种病理过程，也称为纤维化瘢痕。当我们身体中的正常功能组织逐渐被无功能的疤痕组织替代时，会导致器官和系统功能丧失，甚至是 — 死亡。

根据2008年公布的 [一 份资料](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18161745/) 显示，西方国家所有死亡病例中有45%与某种形式的纤维化有关。各种纤维增生性疾病的患病风险，包括特发性肺纤维化、肝硬化、心血管疾病和进行性肾病，都与年龄增长高度相关，这意味着纤维化不仅是 一 个全球健康问题，而且由于人口的不断老龄化，正在变得日益严重。

当我们的上皮细胞或内皮细胞受到机械冲击或由于疾病、侵蚀性化学物质或微生物暴露而受损时，凝血级联反应会释放特殊的促炎症分子 — 细胞因子，进而激活 一 些免疫细胞，主要是中性粒细胞和巨噬细胞。激活的免疫细胞的作用是清除组织碎片和死亡细胞，从而导致急性炎症。

同时，免疫细胞自身释放大量生物活性分子（所谓的"因子"）— 如趋化因子和细胞因子 — 以放大炎症反应。随后，释放的因子，如TGF-β、血小板衍生生长因子（PDGF）、白介素-13和白介素-4，会促进肌成纤维细胞 一 种具有结构功能和肌样特性的特殊功能细胞 — 的受控活化和增殖。肌成纤维细胞具有肌样特征，可以产生细胞牵引力。在伤口愈合过程中，肌成纤维细胞迁移到损伤部位，促进机械性伤口愈合。

在正常过程中，肌成纤维细胞在细胞外基质（ECM）的合成和降解之间保持平衡，从而实现ECM的内稳态。ECM是由细胞外大分子和矿物质组成的三维网络，为周围细胞提供结构和 [生物化学](https://en.wikipedia.org/wiki/Biochemistry) 支持。在正常伤口愈合的最后阶段，免疫细胞发生凋亡，同时上皮细胞或内皮细胞增殖，实现损伤部位的再生，导致伤口修复。

但伤口愈合过程极其复杂也极其脆弱。各种因素如糖尿病、静脉或动脉疾病、感染和年龄相关的代谢紊乱都可能破坏正常的修复途径。在受到持续刺激时，促炎细胞因子或生长因子可能过度表达，并过度激活各种受体。另一方面也可能缺乏其他生物分子。这些因子的过表达和缺乏都会导致正常伤口愈合转变为恶性促纤维化过程。其结果可能是免疫细胞过多，肌成纤维细胞的形成和增殖过度激活，ECM生成的速率异常增高。

更糟糕的是，这种促纤维化过程还会进一步激活促炎症因子，从而加剧炎症反应并导致慢性炎症。

最后，持续的肌成纤维细胞激活会生成大量的ECM，破坏ECM内稳态，导致纤维化改变。促纤维化过程本身也可能造成伤口的继发性损伤，并导致病理反应的慢性恶性循环。

纤维化是一种系统性疾病，可发生在各种组织和器官，但更常见于心脏、肺、肾、肝和皮肤。不同的纤维增生性疾病中的纤维化既有各自的独特机制，也有共同的调控通路。

英矽智能的研究人员一直在关注常见的纤维化机制，最近发现了一种新的泛纤维化靶点，有望成为各种抗纤维化药物发现项目的有用起点。英矽智能利用先进的深度学习 (DL) 驱动的靶点识别平台PandaOmics，结合领先的发现平台Chemistry 42，开发出了抗纤维化药物发现的系统方法，快速实现了两种纤维化适应症的药物设计 — 在18个月内开发出了 [新的IPF临床前候选药物](/content/blog/pcc/index.html)，且最近在肾脏纤维化治疗方面的取得了新的里程碑突破。

**肾脏纤维化 —** **不断增长却未得到满足的医疗需求**  
肾脏在人体生理学中起着至关重要的作用，包括清除废物、维持体液平衡、参与新陈代谢和生成维生素D。肾脏还产生调节红细胞生成和血压的激素。肾脏功能与其他器官和过程的复杂相互作用是肾脏功能失调的原因，会在全身产生连锁反应，通常会导致有害后果和过早死亡。

肾脏疾病（也称为慢性肾脏疾病或CKD）的死亡率高于乳腺癌或前列腺癌（2018年NVS 2021报告数据）。根据国家肾脏基金会，CKDS是美国的主要死亡原因，CKS造成的公共卫生危机未得到充分认知。

肾脏纤维化是慢性肾脏疾病的主要后果，影响人群高达10%，严重影响了全球卫生系统。虽然不同的因素如糖尿病、高血压、化学毒性或感染等均可引发CKD，但其共同结果 — 肾脏纤维化 — 会逐渐导致完全的肾功能异常。患者在早期可能无症状，因此通常在晚期被诊断出肾脏纤维化，而此时唯 一 的选择是透析或肾移植。

2016年，仅在美国就有超过10万名患者排队等待肾移植，每月的新增排队人数为3000多人。平均每位患者需要透析大约3.6年才能接受肾移植。每年透析患者的死亡率高达20%，而移植则受到器官短缺的限制。即使在移植后，新器官也会逐渐衰竭，通常在10年内，需要重新透析或移植新肾脏。

CKD发病率最高的是65岁以上人群，因此随着老龄化不断加剧，肾脏疾病危机是日益严重的问题，必须尽快解决。

**应对肾脏纤维化的挑战**  
虽然过去几十年在肾脏疾病研究中已投入数十亿美元，但还没有任何实质性的临床实践可以有效治疗CKD和其他病理学改变。与其他治疗领域相比，在肾脏病学领域发表的随机对照试验（RCT）的数量较少，而且大多数肾脏病学领域的大型RCT结果均为阴性。也缺乏评估硬临床终点或替代终点的肾脏病学研究。

肾脏是一个高度复杂的器官，共包含20多种不同类型的细胞。由于肾脏纤维化通常被认为在CKD的病理学中发挥了主要作用，且可进展终末期肾脏疾病，需要透析和移植，因此许多研究都关注纤维化途径及其靶点。在动物模型中，科学家们重点研究了早期被证明在肾脏疾病进展过程中会导致炎症和纤维化的主要生长因子或细胞因子。包括非常流行的血管紧张素II (Ang-II)、转化生长因子-β(TGF-β)、血小板衍生生长因子 (PDGF)、结缔组织生长因子(CTGF)、内皮素-1 (ET-1)、巨噬细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)和肿瘤坏死因子-α (TNF-α)。

尽管已有一些靶向上述因子的候选药物进入了临床试验，且肾素-血管紧张素系统抑制剂目前正用于CKD患者亚组，但肾脏纤维化靶向研究的总体情况仍不乐观。

肾脏纤维化领域的许多药物发现失败都是由于靶点选择不当或先导分子不佳所致。此外，肾脏纤维化是由多种不同途径的复杂信号网络介导的，因此，仅针对 一 种途径不够有效。

为了发现治疗肾脏纤维化的有效药物，必须构建稳定的疾病模型，并选择对疾病有实质性效果的泛纤维化靶点。

**利用深度学习解决问题**  
肾脏纤维化极其复杂，了解疾病机制需要采用先进技术和系统方法。一方面，多组学分析提供了纤维化发展和进展的潜在分子过程的基本数据。传统转录组学方法与新兴技术的无缝结合，包括蛋白质组学、代谢组学和宏基因组学，为生物系统的深入研究提供了前所未有的机会。

另一方面，人工智能的应用，尤其是 — 深度学习 — 已证明可以帮助药物发现过程的每个步骤，特别是在靶点识别和化合物阶段。在对复杂的大型多维数据集的处理中，如：基因组学、蛋白质组学、临床数据、有关靶点的结构数据和非结构化文本（研究论文、专利、资助等，）在进行建模时深度学习模型和自然语言处理技术也凸显出高效运作能力并提供真正的帮助。

英矽智能决定利用自主研发的人工智能平台PandaOmics和Chemistry 42切入纤维化药物发现领域，公司的关键优势是能够处理多模态大数据并构建复杂的疾病模型用于靶点选择。这些平台包括数百个模块，如生成式对抗神经网络（GAN）、自然语言处理（NLP）引擎和统计组件 — 所有模块均可协同工作。

英矽智能的团队花了近7年的时间构建数百个AI模型（每个模型负责一项特定任务）并集成到一个平台中，该平台能够生成假设、选择靶点、生成化合物和预测临床试验结果。据了解，这可能是市场上最全面的药物设计平台。

2020年，团队利用基于生成式对抗网络(GAN)的综合药物发现平台，在纤维化领域第一次成功完成了重大概念验证。发现了细胞内泛纤维化的新靶点，并设计了一种候选药物，已被证明其在临床前实验中对特发性肺纤维化有显著疗效。

为了建立初始假设，团队针对多组学和临床数据集训练了深度神经网络，以预测组织特异性纤维化。随后，应用了 [PandaOmics](/content/pandaomics/index.html) 靶点发现平台中的各种靶点发现工具，并建立了复杂的评分机制（该项研究也发表在顶级期刊 _Science_ 中），通过深度特征选择、因果推断和从头通路重建找到了相关靶点。并利用自然语言处理 (NLP) 引擎分析了数百万数据文件，包括专利、研究出版物、资助和临床试验数据库，以评估靶点新颖性和疾病关联评分。在此基础上， [PandaOmics](/content/pandaomics/index.html) 发现了20个验证靶点，团队从中筛选出了一个全新的靶点，优先用于进一步分析。

Chemistry42 是用于药物发现的化合物合成和设计软件。该软件包括一整套生成和评分引擎，利用英矽智能早在2015年就应用于医学领域的先进的深度学习技术从头开始"想象"分子。Chemistry42可以自动创建具有适当理化性质的药物分子结构。在这个项目研究里，团队利用 Chemistry42小分子设计库，与 PandaOmics 发现的新靶点进行结合。

通过这项概念验证研究，英矽智能展示了如何大幅加快人工智能驱动的药物发现过程，并实现成本优化的。在这项研究中，团队在不到18个月内完成了从概念到临床前候选化合物发现的整个过程，且成本远低于标准药物发现的投入。

**应对肾脏纤维化的重要里程碑**  
在宣布获得首个针对肺纤维化的临床前候选化合物后，英矽智能将目光转向肾纤维化，另一个影响更广泛，且存在巨大未被满足医疗需求的领域。

团队选择肾纤维化作为目标适应症，并在肾脏细胞的体外研究中证实了所发现的化合物具有纳摩尔级的效力。之后，团队进行了一项体内概念验证研究 — 小鼠单侧输尿管梗阻后的肾脏保护。对受累肾脏的简单目视检查表明，该分子可以改善与纤维化发展相关的肾脏病理学。进一步分析证实，该化合物影响了关键的纤维化生物标志物，且经组织学证实阻止了小鼠肾脏纤维化的发展。在为期14天的小鼠重复剂量探索 (DRF) 研究中，这些化合物也显示出良好的安全性。

基于上述结果，候选药物INS018_073已于2021年6月被指定为临床前候选药物，用于IND申报研究和进一步的疗效研究，以期继续用于临床研究。目前，团队已经开始候选化合物的规模放大和工艺开发。公司计划在2022年完成新药临床试验申请的研究。

下图高度概况了INS018_073被指定为临床前候选药物所进行的实验及获得的结果。

**改进药物发现** **一 次针对一种适应症**  
自纤维化药物发现项目ISM001启动以来，英矽智能在大约24个月内发现了两种临床前候选药物，用于治疗特发性肺纤维化和肾脏纤维化。

这些结果表明，与传统的"大型制药"方法相比，由人工智能驱动的药物设计是一种更高效的候选药物研发新范式。与传统的研究方法相比，从靶点发现到IND申报，英矽智能大幅改进了药物发现的速度和成本。

正如2013年诺贝尔化学奖得主、英矽智能科学咨询委员会成员Michael Levitt所评价的那样："一种好的药物通常是安全的、易制造、并且针对人们所担心的疾病，但是要真正实现这些目标并不容易，这就是英矽智能所做的工作取得突破性进展的原因。我认为英矽智能将会影响整个生物医药行业，让人们看到它是如何以比传统方法更高效、更经济的方法，为未被满足的医疗需求带来创新药物的。"