ENPP1

外核苷酸磷酸二酯酶 1 (ENPP1) 抑制剂：

治疗抗 PD-1/-L1 耐药癌症

项目状态: IND 批准

全资自有且可供授权使用

已完成试验

酶活性研究

毒理研究

体外细胞试验

可开发性/CMC

体外 ADMET 研究

体内 PK 研究

体内 PK-PD

体内疗效研究 - 单药治疗

抑制 ENPP1 将实现双重目的，即降低免疫抑制性腺苷的细胞外水平，同时升高免疫刺激性 STING 通路激活因子 cGAMP 的细胞外水平。

PNAS (2023) 120 (52) e2313693120; Cancer Discov (2021) 11 (5): 1212–1227.

英矽智能 ENPP1 抑制剂总结 - IND 批准

AI 生成的创新结构

• 与已知的竞争分子相比，结构有差异

强大的体外活性和体内药效

• cGAMP/ATP 水解抑制最有效的候选药物

• 英矽智能候选药物在 MC38 和 CT26 同源小鼠模型中均显示出疗效

口服良好成药性

• 良好的体外 ADME 特征

• 不同临床前动物种属中良好的 PK 特征

安全窗

• 28 天大鼠和犬 DRF 研究中显示出优秀安全窗
• MC38 模型小鼠每日两次口服 30 mpk 体重无明显变化
• 死亡率、血常规、血清生化、心电图或大体病理学未见不良影响

适应症

ICB（免疫检查点阻断剂）仅对 10-30% 的癌症患者有效。对于结直肠癌 (CRC)，PD-1/-L1 抗体对高微卫星不稳定性 (MSI-high) 患者有效，这类患者在 CRC 患者中约占 15%。高达 80% 的 CRC 患者为微卫星稳定型 (MSS) 患者，被视为染色体不稳定 (CIN+)。染色体高度不稳定的肿瘤会产生微核，微核破裂会使 DNA 释放到细胞质中，cGAS 可感知这种变化，从而生成抗肿瘤 STING 通路激活因子 cGAMP。ENPP1（水解 cGAMP，从而抑制 STING 激活）在这些肿瘤中通常高表达，并与患者预后不良和抗 PD-1/PD-L1 抗体耐药相关。

因此，通过抑制 ENPP1 来激活 STING 通路可能成为一种有效的治疗方法，用于表现出较低肿瘤 T 细胞活性和浸润的 PD-1/L-1 抗体耐药肿瘤。

ENPP1 抑制剂与抗 PD-1/PD-L1 抗体联合用药在免疫肿瘤学领域具有巨大的应用潜力。

与抗 PD-1/PD-L1 抗体联合治疗：

• ENPP1 抑制剂作为肿瘤微环境调节剂可使实体瘤中 T 细胞的浸润增加
• 增强抗 PD-1/PD-L1 抗体对 MSS 和 MSI-h 癌症的疗效

项目状态 - IND 批准

体外数据显示，英矽智能的 ENPP1 抑制剂在人和小鼠细胞系中均可强效抑制靶点并同时诱导 IFNβ 产生，且选择性极佳。

CT26 和 MC38 同源小鼠模型的体内疗效研究显示，与免疫检查点抑制剂联用表现出较强的抗肿瘤活性和肿瘤消退能力。

在 MC38 同源小鼠模型中，英矽智能 (ISM) 化合物单次给药达到 67% 的肿瘤生长抑制率。

与抗 PD-L1 抗体联用时，ISM 化合物在 3 mpk 至 30 mpk PO. BID. 剂量范围内表现出剂量依赖性。

联合治疗组中发现无瘤动物。