ENPP1

外核苷酸磷酸二酯酶 1（ENPP1）抑制劑：

治療抗 PD-1/-L1 抗藥性癌症( IND批准)

項目狀態: IND 批准

全資擁有且可提供授權

已完成試驗

酶活性研究

毒理學研究

體外基於細胞的

可開發性/CMC

體外 ADMET 研究

體內 PK 研究

體內 PK-PD

體內效用研究—單藥

體內效用研究

抗 PD-1 或抗 PD-L1 的聯合研究

靶點機制

針對免疫檢查點（ICP）的治療性單株抗體已經改變了許多腫瘤的治療模式。然而，在大多數情況下，緩解率仍然相對較低。ICP 抑制劑初始抗藥性的一個主要因素是腫瘤 T 細胞浸潤的缺乏或很少，這是所謂「冷腫瘤」亞群的特徵。導致 T 細胞浸潤缺失的主要機制包括缺乏腫瘤相關抗原、抗原呈現缺陷、T 細胞活化缺失、T 細胞歸巢至腫瘤床的缺陷。

ENPP1 是一種外核苷酸焦磷酸酶，經研究發現是水解 cGAMP（STING 的活化劑）的主要酵素。ENPP1 抑制劑旨在抑制腫瘤微環境中兩種不同的訊息傳遞通路：A. ENPP1 透過水解 cGMAP（STING 通路的重要第二信使和有效活化劑）介導的 STING 依賴性抗腫瘤先天免疫反應的下調，以及 B. ENPP1 介導的腺苷（TME 中的關鍵免疫抑制分子）的產生促進腫瘤惡化。

ENPP1 抑制將達到雙重目的，即降低免疫抑制劑腺苷的細胞外水平，同時增加免疫刺激性 STING 通路活化劑 cGAMP 的細胞外水平。

PNAS (2023) 120 (52) e2313693120 ; Cancer Discov (2021) 11 (5): 1212–1227.

英矽智能 ENPP1 抑制劑摘要 — IND 批准

人工智能生成的創新型結構

• 與已知競爭對手分子的差異化結構

有效的體外活性和體內效用

• cGAMP/ATP 水解抑制中最有效的候選藥物

  • 英矽智能候選藥物在 MC38 和 CT26 同系小鼠模型中均顯示效用

口服良好成藥性

• 良好的體外 ADME 特性

  • 不同臨床前動物物種的良好 PK 特性

安全窗

• 28 天大鼠和犬 DRF 研究顯示優秀安全窗
  • MC38 小鼠模型在 30 mpk p.o.BID 時體重沒有顯著變化
  • 對死亡率、血液學、血清化學、心電圖或大體病理學沒有影響

適應症

ICB（免疫檢查點阻斷）僅對 10-30% 的癌症患者有效。在大腸癌（CRC）中，PD-1/-L1 抗體對高 MSI 患者有效，此類患者約佔 CRC 腫瘤的 15%。高達 80% 的 CRC 是微衛星穩定（MSS），並且被認為是染色體不穩定（CIN+）。染色體高度不穩定的腫瘤會產生微核，而微核的破裂將 DNA 釋放到細胞質中，cGAS 可以感知到這一過程，從而產生抗腫瘤 STING 通路活化劑 cGAMP。ENPP1（水解 cGAMP，從而抑制 STING 活化）通常在這些腫瘤中呈現高表達，並與患者預後不良和抗 PD-1/PD-L1 抗體抗藥性有關。

因此，透過驅動 STING 通路活性，抑制 ENPP1 可能是治療部分抗 PD-1/L-1 抗藥性腫瘤的有效方法，這些腫瘤表現出腫瘤 T 細胞活性和浸潤降低。

ENPP1 抑制劑與抗 PD-1/PD-L1 抗體的組合在免疫腫瘤學方面具有巨大潛力。

抗 PD-1/PD-L1 抗體聯合療法:

• ENPP1 抑制劑作為腫瘤微環境調節劑，導致實體瘤中 T 細胞浸潤增加

• 增強抗 PD-1/PD-L1 抗體在 MSS 和 MSI-h 癌症中的效用

項目狀態 — IND 批准

體外數據顯示，英矽智能的 ENPP1 抑制劑可有效抑制靶點，同時在人類和小鼠細胞系中誘導 IFNβ，具有優異的選擇性。

CT26 和 MC38 同基因小鼠模型的體內效用研究表明，與免疫檢查點抑制結合，具有強大的抗腫瘤活性和穩健的腫瘤消退作用。

在 MC38 同基因小鼠模型中，單一劑量的英矽智能（ISM）化合物顯示 67% 的腫瘤生長抑制作用。

與抗 PD-L1 抗體組合，ISM化合物顯示從 3mpk 到 30mpk PO. BID 的劑量依賴性。

在聯合組中發現無腫瘤動物。