KAT6

小分子 KAT6 抑制剂作为 ER+ HER2- 乳腺癌的潜在治疗药物

项目状态: I 期临床

于2024年授权予美纳里尼公司

已完成试验

酶活性研究

毒理研究

体外细胞试验

可开发性/CMC

体外 ADMET 研究

体内 PK 研究

体内 PK-PD

单药体内疗效研究

体内疗效研究

靶点机制

KAT6A 是 Moz-Ybf2/Sas3-Sas2-Tip60（“MYST”）家族的成员，属于组蛋白乙酰转移酶（“HAT”），催化组蛋白和非组蛋白上赖氨酸残基的乙酰化。在多种癌症中都观察到了 KAT6A 分子失调，包括乳腺癌、肺癌和卵巢癌中的扩增。

此外，KAT6A 在 10%～15% 的乳腺癌患者人群中扩增，KAT6A 过表达与 ER+/HER2- 乳腺癌患者较差的临床结局相关。因此，抑制 KAT6A 能够在转录水平阻断 ERα 表达，可能为 ER+/HER2- 乳腺癌患者提供创新疗法。

英矽智能 KAT6A 抑制剂总结 -

于2024年授权予美纳里尼公司

单药治疗对难治性 ER+/HER2- 乳腺癌有效

• 对 ER+/HER2- 乳腺癌细胞系具有强效抗增殖活性

  • 单药治疗在 ER+ 乳腺癌 CDX 模型中表现出较强的体内抗肿瘤疗效且耐受性良好
  • 在对多种化疗和内分泌治疗耐药的 ER+/HER2- BC PDX 模型中的有效剂量较低

口服单药/联用良好成药性

• 良好的体外 ADME 特征

  • 不同临床前动物种属表现出良好的 PK 特征：低 CL、高 F 和高 AUC
  • 药物相互作用风险低

优秀的安全窗

• 体内毒理学研究中的安全系数较高

  • 体外安全性特征极佳
  • 选择性优于其他组蛋白乙酰转移酶

潜在的更广泛适应症范围

• 在多种液体肿瘤模型中表现出较强的体内外抗肿瘤活性

适应症

2020 年，乳腺癌超过肺癌成为全球确诊人数最多的癌症和第五大癌症死亡原因。ER+/HER2- 患者为主要人群，内分泌治疗联合 CDK4/6 抑制剂是该晚期或转移性疾病人群的标准治疗。然而，患者的总缓解率低于 50%，表明该领域存在巨大的未满足的医疗需求。

据报道，许多癌症都存在 KAT6A 分子失调，包括扩增和融合。在乳腺癌中，KAT6A 作为 8p11 扩增子的一部分在约 10%～15% 的人群中扩增，并作为表观遗传调节剂调节雌激素受体 (ER) 的表达水平。因此，靶向 KAT6A 将成为 ER+/HER2- 乳腺癌患者的一种有前景的治疗方法。由于 KAT6A 在转录水平上调节 ER 表达，因此有可能克服因 ER 突变或非配体依赖性组成性激活而引起的内分泌治疗耐药性。

项目状态

于2024年授权予美纳里尼公司

这是一种创新口分子 KAT6 选择性抑制剂，对 KAT6A 及其旁系同源物 KAT6B 具有同等效力。临床前研究显示其对 KAT6A 具有强效抑制作用，且具有可靠的安全性和疗效。我们已经启动了 IND 申报研究，预计将于 2024 年上半年提交 IND 申请。

英矽智能化合物对 NCIH1373 细胞表现出强效抗增殖活性并诱导 IFN β 产生