MAT2A

MAT2A 小分子抑制剂作为 MTAP-/- 癌症的潜在治疗药物

项目状态: I 期临床

全资自有且可供授权使用

已完成试验

酶活性研究

毒理研究

体外细胞试验

可开发性/CMC

体外 ADMET 研究

In vivo PK studies

体内 PK-PD

单药体内疗效研究

体内疗效研究

与多西他赛的联合治疗研究

酶活性研究

MTAP-/- 在多种癌症中很常见，包括非小细胞肺癌、膀胱癌和胰腺癌，与患者预后不良相关。MAT2A 作为通用甲基供体 S-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 的主要生产者，在代谢和表观遗传学中发挥着重要作用。SAM 由 ATP 分子与甲硫氨酸杂合而成，在血液中循环并提供甲基来维持细胞功能和生存中的其他代谢反应。

在 MTAP 缺失癌细胞中，MTAP 缺失导致 5'-甲硫腺苷（“MTA”）蓄积，进一步抑制 PRMT5 的催化活性，PRMT5 也对 SAM 水平降低引起的进一步抑制非常敏感。

PRMT5 甲基化功能的丧失导致 RNA 剪接、基因表达和基因组完整性的缺陷，最终导致细胞死亡。抑制 MAT2A 可降低 SAM 水平，影响mRNA 剪接并诱导 DNA 损伤，对 MTAP-/- 癌细胞表现出选择性抗增殖作用。因此，抑制 MAT2A 是 MTAP-/- 癌症的一种有前景的治疗策略。

英矽智能 MAT2A 抑制剂总结 - I 期临床已完成

人工智能生成的创新结构

• 英矽智能的 AI 小分子生成平台 Chemistry42 生成独特结构

单药治疗和联合治疗均有效

• 对 MTAP 缺失肿瘤具有强效抗增殖活性

  • 单药治疗和联合治疗在不同体内疗效模型中的有效剂量较低

口服良好成药性

• 良好的溶解性和高渗透性，成药几率高

  • 不同临床前动物种属中良好的 PK 特征
  • 药物相互作用问题较少

优秀的安全窗

• 良好的体外安全性特征
  • 临床前研究中显示出优秀安全窗

适应症

MTAP 缺失是非小细胞肺癌、膀胱癌和胰腺癌等癌症中最常见的基因缺失之一，与患者预后不良相关，约占所有癌症的 15%。

MAT2A 抑制剂已被证明可降低 S-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 的水平，并在 MTAP 缺失的癌细胞和肿瘤中表现出抗增殖活性。

项目状态 - I 期临床

这是一种潜在的同类最佳口服小分子 MAT2A 抑制剂，MAT2A 是 MTAP 缺失或 MTAP-/- 癌症的合成致死靶点。我们正在对该 MTAP-/- 癌症的潜在治疗药物进行 IND 申报研究。初步结果显示其具有高效力、良好的安全性和疗效特征。

我们预计在 2023 年下半年提交 IND 申请，获得中国 IND 批准后不久启动 I 期临床试验。

利用我们的 Pharma.AI 平台识别。通过我们的 Generative Chemistry 应用中基于配体的药物设计，我们生成了多个苗头化合物，经过进一步优化，该分子被确定为抑制 MAT2A 的临床前候选分子。

英矽智能化合物在 3 mpk (QD) 剂量下表现出与 100 mpk (QD) AG-270 相当的抗肿瘤活性