# MAT2A

MAT2A 的小分子抑制劑作為 MTAP-/- 癌症的潛在治療方法

### 項目狀態:  第 1 期臨床試驗

### 與復星醫藥共同開發

已完成試驗

酶活性研究

毒理學研究

體外基於細胞的

可開發性/CMC

體外 ADMET 研究

體內 PK 研究

體內 PK-PD

單一藥物體內效用研究

體內效用研究

多西他賽聯合研究

靶點機制

MTAP-/- 經常出現在多種類型的癌症中，包括非小細胞肺癌、膀胱癌和胰臟癌，並且與不良預後相關。MAT2A 作為通用甲基供體 SAM 的主要產生者，在代謝和表觀遺傳學中發揮重要作用。SAM 是與 ATP 分子結合的氨基酸蛋氨酸，在血液中循環，並提供甲基以維持細胞功能和存活中的其他代謝反應。

在 MTAP-/- 癌細胞中，MTAP 缺失導致 5'-甲硫腺苷（「MTA」）的積累，這進一步抑制 PRMT5 的催化活性，且 PRMT5 對 SAM 水平降低的進一步抑制敏感。PRMT5 甲基化功能的喪失會導致 RNA 剪接、基因表現和基因組完整性缺陷，最終導致細胞死亡。抑制 MAT2A 會導致 SAM 水平降低，影響 mRNA 剪接並誘導 DNA 損傷，並對 MTAP-/- 癌細胞表現出選擇性抗增殖作用。因此，MAT2A 是 MTAP-/- 癌症的一種有前景治療策略。

英矽智能 MAT2A 抑制劑摘要 —  第1 期臨床試驗已完成

人工智能生成的創新結構

- 英矽智能的人工智能小分子生成平台 Chemistry42 生成的不同結構

單藥療法和聯合療法均有效

- 對 MTAP 缺陷腫瘤具有有效的抗增殖活性  
- 單藥療法和聯合治療的不同體內效用模型中的有效劑量較低

口服良好成藥性

- 良好的藥樣屬性，溶解性良好，滲透性高  
- 不同臨床前動物物種的有前景 PK 特性  
- 低藥物交互作用問題

優秀的安全窗

- 良好的體外安全性
- 臨床研究中顯示出優秀安全窗

適應症

MTAP 缺失是非小細胞肺癌、膀胱癌、胰臟癌等癌症中最常見的基因缺失之一，約佔所有癌症的 15%，與不良預後有關。

MAT2A 抑制劑經證明可以降低 S-腺苷基甲硫氨酸（SAM）的水平，並在 MTAP 缺失的癌細胞和腫瘤中表現出抗增殖活性。

項目狀態 — 第1期臨床試驗

一種潛在的同類最佳口服小分子 MAT2A 抑制劑，是 MTAP 缺失或 MTAP-/- 癌症的合成致死靶點。我們正在針對 MTAP-/- 癌症的潛在治療方法啟動新藥臨床試驗。初步結果顯示出高效、良好的安全性和有效性。

我們預計於 2023 年下半年提交 IND 申請，並在中國獲得 IND 批准後不久啟動第 I 期臨床試驗。

透過利用我們的 Pharma.AI 平台進行識別。透過 Generative Chemistry 應用程式的基於配體藥物設計，我們生成了多個苗頭化合物，並透過進一步優化，該分子被確定為抑制 MAT2A 的臨床前候選藥物。

與 100 mpk (QD) 的 AG-270 相比，3 mpk (QD) 的英矽智能 ISM 化合物表現出相當可觀的抗腫瘤功效