PHD1/2 | Insilico Medicine
PHD1/2 — IBD
用于炎症性肠病治疗的PHD1/2 小分子抑制剂
项目状态: I 期临床已完成
全资自有且可供授权使用
Assays Completed
酶活性研究
毒理研究
体外细胞试验
可开发性/CMC
体外 ADME 研究
体内 PK 研究
单药体内疗效研究
体内疗效研究
美沙拉嗪、抗 TNFα 抗体和 CsA 联合用药研究
靶点机制
近期的研究发现 HIF 是炎症性肠病的保护性调节因子，其能够与 HRE 结合并驱动屏障保护基因的表达。PHD 负责 HIFα 的羟基化，从而启动最终导致蛋白酶体降解 HIFα 的通路。
抑制 PHD（尤其是 PHD1 和 PHD2）的活性可减少 HIFα 的降解，较高水平的 HIF 可诱导屏障保护基因的表达，从而促进上皮屏障修复，同时也可下调促炎细胞因子的表达。
然而，由于 HIF 转录因子参与广泛的生物过程调节，全身性暴露于 PHD 抑制剂可能会增加恶性肿瘤、视网膜病变、血栓形成、高钾血症和血压升高的风险。因此，口服给予肠道限制性 PHD1 和 PHD2 双重抑制剂对于炎症性肠病患者来说可能是一种创新临床策略。
英矽智能 PHD1/2抑制剂—炎症性肠病疗法总结 -
I 期临床已完成
人工智能生成的创新结构
- 英矽智能的 AI 小分子生成平台 Chemistry42 生成独特结构
单药治疗和联合治疗均有效
- 强效 PHD1/2 酶抑制
- 强效 HIF-1α 诱导
- 单药治疗在 TNBS 和 DSS 结肠炎模型中均有效
- 与抗炎药物联合治疗在 TNBS 和 DSS 结肠炎模型中均有效
口服良好成药性
- 良好的体外 ADME 特征
- 不同临床前动物种属中良好的肠道限制性 PK 特征
优秀的安全窗
- 大鼠和犬研究中的安全系数较高
- 良好的体外安全性特征
适应症
炎症性肠病 (IBD) 是一种以结肠和小肠炎症为特征的疾病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。溃疡性结肠炎主要累及结肠和直肠，而克罗恩病会累及整个胃肠道。
这些疾病的特征表现为黏膜慢性炎症和损伤以及肠上皮屏障功能丧失。
项目状态 - I 期临床已完成
这是一种用于治疗炎症性肠病的口服、肠道限制性 PHD1/2 小分子抑制剂，炎症性肠病是涉及消化道慢性炎症的疾病的总称，如溃疡性结肠炎和克罗恩病。临床前研究显示，该候选药物在不同化学物质诱发的几种小鼠结肠炎模型中表现出良好的耐受性和疗效。
我们已经启动了 IND 申报研究，预计将于 2023 年下半年在中国和美国提交 IND 申请。
利用我们的 PHARMA.AI 平台发现。
英矽智能化合物在 TNBS 和 DSS 诱导的炎症性肠病小鼠模型中均表现出显著疗效
PHD1/2 — CKD
PHD1/2 小分子抑制剂作为 CKD 贫血的潜在治疗药物
项目状态: IND批准
全资自有且可供授权使用
已完成试验
酶活性研究
毒理研究
体外细胞试验
可开发性/CMC
体外 ADME 研究
体内 PK 研究
体内 PK-PD
单药体内疗效研究
靶点机制
CKD 贫血是一种正细胞、正色素、低增生性贫血。控制 HIF 稳定的最终分子步骤集中在脯氨酰羟化酶（“PHD”）上。PHD 对 HIF 的一个亚基 HIFα 进行羟基化，导致 HIFα 被蛋白酶体降解。在 PHD 的三种亚型（即 PHD1、PHD2 和 PHD3）中，PHD2 相较其他亚型在各种组织类型中表达更丰富，并且抑制 PHD2 活性已被证明是一种有希望的治疗 HIFα 相关疾病的方法。
对 PHD1/2 的抑制可能会上调几种铁代谢基因的表达，例如二价金属转运蛋白 1（“DMT1”）和十二指肠细胞色素 b，这已在其他研究人员进行的PHD1/2 抑制剂临床前研究中得到证实。因此，抑制 PHD1/2 既可以解决 EPO 生成受损的问题，也可以解决功能性铁缺乏的问题。
英矽智能 PHD1/2—CKD 抑制剂总结 - IND批准
人工智能生成的创新结构
- 英矽智能的 AI 小分子生成平台 Chemistry42 生成独特结构
对单药治疗和联合治疗均有效
- 强效 PHD1/2 酶抑制
- 强效 HIF-1α 诱导
- 强效 EPO 诱导活性
- 大鼠 CKD 模型中的有效剂量较低
- 在大鼠 CKD 模型中通过较低 EPO 诱导达到目标 HGB 水平
口服良好成药性
- 良好的体外 ADME 特征
- 不同临床前动物种属中良好的 PK 特征
- KinomeScan 和 Cerep panels 无匹配结果
优秀的安全窗
- 良好的体外安全性特征
适应症
CKD 贫血是一种正细胞、正色素、高增生性贫血。贫血的发病机制是 EPO 生成受损和功能性铁缺乏。EPO 是一种糖蛋白细胞因子，主要由肾脏在细胞缺氧时分泌，以刺激骨髓中红细胞的生成。
红细胞生成刺激剂 (ESA) 的广泛使用改善了患者的整体生活质量，减少了输血需求。大量使用 ESA 会导致心血管事件、CKD 进展、血管通路血栓形成风险和总体死亡率升高。
其他问题包括 EPO 类似物成本高以及相关的耐药性和副作用。
而 PHD 抑制剂可通过上调 HIF-1α 的表达来增加 EPO 的分泌，进而治疗贫血。
项目状态 - IND批准
这是一种口服的 PHD1/2 小分子抑制剂，可用于治疗 CKD 贫血。临床前研究表明，该候选药物耐受性良好，并对 CKD 贫血大鼠表现出显著疗效。我们于 2023 年 6 月在中国提交了 IND 申请，预计将于 2023 年底启动 I 期临床试验。
利用我们的 Pharma.AI 平台发现。使用 Generative Chemistry 应用程序基于结构设计药物，生成小分子并针对 PHD1/2 优先排序。经过多轮理化性质以及体内外吸收、分布、代谢和排泄（“ADME”）特征优化后，成为有望治疗 CKD 贫血的临床前候选药物。
英矽智能化合物在肾切除 (NX) 疾病模型中表现出优异的疗效
出版物