PHD1/2 | Insilico Medicine
PHD1/2 — IBD
用於治療炎症性腸道疾病的 PHD1/2 小分子抑制劑
項目狀態: 第 1 期臨床試驗
全資擁有且可提供授權
已完成試驗
酶活性研究
毒理學研究
體外基於細胞的
可開發性/CMC
體外 ADME 研究
體內 PK 研究
單一藥物體內效用研究
體內效用研究
美沙拉秦、抗 TNFα 抗體和 CsA 的聯合研究
靶點機制
最近，HIF 透過結合 HRE 並驅動屏障保護基因的表達，被認為是炎症性腸道疾病的保護性調節因子。PHD 負責 HIFα 的羥基化，啟動最終導致 HIFα 被蛋白酶體降解的通路。
抑制 PHD，尤其是 PHD1 和 PHD2，可減少 HIFα 降解，且較高水平的 HIF 會導致上皮屏障癒合的屏障保護基因表達，並減少促炎細胞因子的表達。
然而，由於 HIF 轉錄因子參與廣泛生物過程的調節，系統性暴露於 PHD 抑制劑可能會增加惡性腫瘤、視網膜病變、血栓形成、高血鉀和血壓升高的風險。因此，口服腸道限制性 PHD1 和 PHD2 雙重抑制劑可能是炎症性腸道疾病患者的創新臨床策略。
英矽智能 PHD1/2抑制劑 — 炎症性腸道疾病療法摘 — 第 1 期臨床試驗已完成
人工智能生成的創新結構
英矽智能的人工智能小分子生成平台 Chemistry42 生成的不同結構
對單藥療法和聯合療法均有效
有效的 PHD1/2 酶促抑制
有效的 HIF-1α 誘導
TNBS 和 DSS 結腸炎模型中有效的單藥療法
与抗炎药物联合治疗在 TNBS 和 DSS 结肠炎模型中均有效
口服良好成藥性
良好的體外 ADME 特性
不同臨床前動物物種的有前景腸道限制 PK 特性
優秀的安全窗
- MOS 在大鼠和犬的研究中具有前景
- 良好的體外安全性
適應症
炎症性腸病（IBD）的特徵是結腸和小腸發炎，導致潰瘍性結腸炎和克羅恩病。潰瘍性結腸炎主要影響結腸和直腸，而克隆氏症則影響整個腸胃道。
這些疾病的特徵是黏膜慢性發炎和損傷，以及腸上皮屏障功能喪失。
項目狀態 — 第 1 期臨床試驗已完成
一種口服、腸道限制性 PHD1/2 小分子抑制劑，用於治療炎症性腸道疾病，炎症性腸道疾病是消化道慢性發炎的疾病總稱，例如潰瘍性結腸炎和克羅恩病。臨床前研究表明，此候選藥物具有良好的耐受性，並且在不同化學物質誘導的幾種小鼠結腸炎模型中顯示效用。
我們已經啟動了 IND 研究，預計於 2023 年下半年在中國和美國提交 IND 申請。
透過利用我們的 PHARMA.AI 平台發現。
英矽智能化合物在 TNBS 和 DSS 誘導的炎症性腸道疾病小鼠模型中表現出顯著的治療效用
出版品
[Nature Biotechnology
使用人工智慧開發的腸道侷限性 PHD 抑制劑進行腸黏膜屏障修復和免疫調節
2024年12月](https://www.nature.com/articles/s41587-024-02503-w)
PHD1/2 — CKD
PHD1/2 小分子抑制劑可用於治療 CKD 貧血
項目狀態: IND批准
全資擁有且可提供授權
已完成試驗
酶活性研究
毒理學研究
體外基於細胞的
可開發性/CMC
體外 ADME 研究
體內 PK 研究
體內 PK-PD
單一藥物體內效用研究
靶點機制
CKD 貧血是一種正細胞正色素、低增生性貧血。控制 HIF 穩定的最後一個分子步驟集中在脯胺酸羥化酶（「PHD」）。PHD 羥基化 HIFα（HIF 的一個亞基），導致 HIFα 被蛋白酶體降解。在 PHD 的三種亞型（即 PHD1、PHD2 和 PHD3）中，與其他亞型相比，PHD2 在不同組織類型中表現出更豐富的表達，抑制 PHD2 已被認為是治療 HIFα 相關疾病的一種頗有前景的治療方法。
抑制 PHD1/2 可能會上調多種鐵代謝基因的表達，例如二價金屬轉運蛋白 1（「DMT1」）和十二指腸細胞色素 b，這已在其他人進行的 PHD1/2 抑制劑的臨床前研究中得到證實。因此，抑制 PHD1/2 可以解決 EPO 生成受損和功能性缺鐵問題。
英矽智能 PHD1/2 — CKD 抑制劑摘要 — IND批准
人工智能生成的創新結構
英矽智能的人工智能小分子生成平台 Chemistry42 生成的不同結構
對單藥療法和聯合療法均有效
有效的 PHD1/2 酶促抑制
有效的 HIF-1α 誘導
有效的 EPO 誘導活性
大鼠 CKD 模型中的有效劑量較低
在大鼠 CKD 模型中透過降低 EPO 環節達到目標 HGB 水平
口服良好成藥性
良好的體外 ADME 特性
不同臨床前動物物種的有前景 PK 特性
KinomeScan 和 Cerep 面板上沒有偶然發現
優秀的安全窗
- 良好的體外安全性
適應症
CKD 貧血是一種正細胞正色素、過度增生性貧血。貧血的發病是 EPO 生成受損和功能性缺鐵。EPO 是一種糖蛋白細胞因子，主要由腎臟在細胞缺氧時分泌，以刺激骨髓產生紅血球（紅血球生成）。
促紅血球生成素刺激劑（ESA）的廣泛使用改善了整體生活質素並減少輸血需求。
大量使用 ESA 會增加心血管事件、CKD 惡化、血管通路形成血栓和整體死亡率的風險。其他問題包括 EPO 類似物的高成本和相關的抗藥性及副作用。
或者，PHD 抑制劑可透過上調 HIF-1α 增強 EPO 分泌來治療貧血。
項目狀態 — IND批准
一種口服 PHD1/2 小分子抑制劑，可用於治療 CKD 貧血。臨床前研究表明，該候選藥物具有良好的耐受性，並且具有治療 CKD 大鼠貧血的高效能。我們於 2023 年 6 月在中國提交了 IND 申請，預計於 2023 年底啟動第 I 期臨床試驗。
透過利用我們的 Pharma.AI 平台發現。透過基於結構的藥物設計使用 Generative Chemistry 應用程式，以生成小分子及優先靶向 PHD1/2。經過幾輪理化特性及體外和體內吸收、分佈、代謝和排泄（「ADME」）特性的優化後，發現它是潛在治療 CKD 貧血的臨床前候選藥物。
英矽智能化合物在腎臟切除術（NX）疾病模型中表現出優異的效用