TEAD

泛 TEAD 抑制剂：治疗间皮瘤和实体瘤

项目状态: I 期临床

全资自有且可供授权使用

已完成试验

酶活性研究

毒理研究

体外细胞试验

可开发性/CMC

体外 ADMET 研究

体内 PK 研究

体内 PK-PD

体内疗效研究 - 单药治疗

靶点机制

TEAD 转录因子家族 (TEAD1/2/3/4) 通过与 YAP/TAZ 结合在肿瘤发生和耐药中起主要调控作用。YAP/TAZ 是所有 TEAD 亚型的关键激活因子。这些亚型在肿瘤中具有重叠的生物学功能。鉴于各种 TEAD 亚型的补偿作用，推测泛 TEAD 抑制可达到最佳的抗肿瘤效力。

这使其成为一种值得关注的方法，可联合靶向治疗、化疗和免疫治疗用于实体瘤，也可作为单药治疗用于间皮瘤（Hippo 通路突变）。

TEAD-YAP/TAZ 形成一种主要受 Hippo 通路调节的致癌复合物。

Expert Opin Ther Pat. 2018 Dec;28(12):867-873. doi：10.1080/13543776.2018.1549226.

英矽智能泛 TEAD 抑制剂总结 - I 期临床

人工智能生成的创新结构

• 英矽智能的 AI 小分子生成平台 Chemistry42 生成创新结构

有效治疗实体瘤

• 潜在的同类最佳泛 TEAD 抑制剂（非共价棕榈酰化抑制剂），具有创新知识产权保护的分子。

  • 在 Hippo 突变间皮瘤模型中表现出强大的体内外抗肿瘤活性，以及极佳的 ADME 特征

口服良好成药性

• 强效口服 TEAD 抑制剂在 hippo 通路缺陷间皮瘤模型中表现出强大的抗肿瘤活性

  • 优异的 DMPK 特征、较宽的治疗指数和良好的可开发性

显著更优良的安全窗

• 根据 GLP 毒性研究，啮齿类动物和犬模型中高剂量总体耐受性良好
  • 表现出良好的 PK 和安全性特征

适应症

间皮瘤、上皮样血管内皮瘤 (EHE)、脑膜瘤、胶质母细胞瘤、脂肪肉瘤、胰腺癌

• 这些癌症常伴有 NF2 基因功能丧失性突变，该基因编码 Merlin 蛋白，而 Merlin 蛋白可激活 Hippo 通路并抑制 YAP/TAZ-TEAD 介导的基因转录。TEAD 抑制剂通过阻断 TEAD 来恢复 Hippo 通路的平衡，从而阻止肿瘤细胞的增殖和存活。这些类型的癌症患者可从泛 TEAD 抑制剂中获益。

• ISM6631 是一种强效泛 TEAD 非共价抑制剂，具有由 Chemistry42 开发的创新骨架，有望成为对现有治疗耐药的多种实体瘤的新治疗方法。

• 联合治疗具有广阔的治疗机会

• 与靶点治疗、化疗和免疫治疗药物联合用于实体瘤的治疗，包括 EGFR 和 KRAS 突变型非小细胞肺癌 (NSCLC)、结直肠癌 (CRC)、胰腺癌 (PDAC) 等实体瘤。

项目亮点

英矽智能开发了一种 AI 设计的创新泛 TEAD 抑制剂，靶向 TEAD 的脂质结合位点。该抑制剂在 Hippo 突变间皮瘤模型中表现出强大的体内外抗肿瘤活性，以及极佳的 ADME 特征。其表现出良好的临床前 PK 和安全性特征，包括：44 安全性靶点试验中的脱靶风险非常低、药物相互作用风险低、无 hERG 不良影响、清除率低、口服生物利用度极佳。

此外，还表现出优异的体内疗效和耐受性。泛 TEAD 抑制剂同时显著抑制 TEAD 靶基因（CCN1 和 CCN2）的表达，具有剂量依赖性。

在 MSTO-211H CDX 小鼠模型中表现出良好的抗肿瘤疗效，且无体重减轻，具有剂量依赖性