TEAD

泛 TEAD 抑制劑：治療間皮瘤和實體瘤

項目狀態: 第 1 期臨床試驗

全資擁有且可提供授權

已完成試驗

酶活性研究

毒理學研究

體外基於細胞的

可開發性/CMC

體外 ADMET 研究

體內 PK 研究

體內 PK-PD

體內效用研究—單藥

靶點機制

TEAD 轉錄因子家族（TEAD1/2/3/4）是腫瘤出現和透過 YAP/TAZ 產生抗藥性的主要調節因子。YAP/TAZ 是所有 TEAD 亞型的關鍵活化劑。這些亞型在腫瘤生物學中具有重疊的功能。鑑於各種 TEAD 亞型的代償作用，推測泛 TEAD 抑制具有最佳的抗腫瘤效用。

這使得它成為一種有趣的方法，可以與實體瘤的靶點治療、化療和免疫治療結合，並作為間皮瘤（Hippo 通路突變）的單藥療法方法。

TEAD-YAP/TAZ 形成主要受 Hippo 通路調節的致癌複合物。

Expert Opin Ther Pat. 2018 Dec;28(12):867-873. doi: 10.1080/13543776.2018.1549226.

英矽智能泛 TEAD 抑制劑摘要 — 第1期臨床試驗

人工智能生成的創新結構

• 英矽智能的人工智能小分子生成平台 Chemistry 42 生成的創新結構

治療實體瘤的有效治療

• 具有創新 IP 保護分子的潛在同類最佳泛 TEAD 抑制劑（非共價棕櫚醯化抑制劑）

  • 在 Hippo 突變間皮瘤模型中表現出有效的體外和體內抗癌活性，以及出色的 ADME

口服良好成藥性

• 有效的口服 TEAD 抑制劑在 Hippo 通路缺陷間皮瘤模型中表現強大的抗腫瘤活性

  • 優異的 DMPK 特性、廣泛的治療指數和良好的可開發性

顯著更優良的安全窗

• 根據 GLP-tox 研究，囓齒動物和犬模型對高劑量的整體耐受性良好
  • 表現出良好的 PK 和安全性

適應症

間皮瘤、上皮樣血管內皮瘤（EHE）、腦膜瘤、膠質母細胞瘤、脂肪肉瘤和胰臟癌

這些癌症通常在 NF2 基因中出現功能喪失突變，該基因編碼 Merlin，是一種激活 Hippo 通路並抑制 YAP/TAZ-TEAD 介導的基因轉錄蛋白質。透過阻斷 TEAD，抑制劑旨在恢復 Hippo 通路的平衡並阻止腫瘤細胞的增殖和存活。這些癌症可以受益於泛 TEAD 抑制劑。

ISM6631 是一種有效的泛 TEAD 非共價抑制劑，具有從 Chemistry42 開發的創新支架，有潛力作為對目前治療抗藥性的多種癌症類型的實體瘤的治療方法。

• 聯合治療的廣泛治療機會

• 與靶點治療、化療和免疫治療藥物合併治療實體瘤，包括 EGFR 和 KRAS 突變的非小細胞肺癌（NSCLC）、大腸癌（CRC）、胰臟癌（PDAC）等實體腫瘤。

項目亮點

英矽智能開發了一種人工智能設計的創新泛 TEAD 抑制劑，可針對 TEAD 的脂質結合位點。該抑制劑在 Hippo 突變間皮瘤模型中表現出有效的體外和體內抗癌活性，以及出色的 ADME。它表現出良好的臨床前 PK 和安全特徵，包括：Safety 44 測試中脫靶風險非常低，藥物交互作用風險低，hERG 中輪廓清晰，清除率低，並且具有出色的口服生物利用度。

此外，它還表現出優異的體內效用和耐受性。泛 TEAD 抑制劑也以劑量依賴性方式顯著抑制 TEAD 靶點基因表現（CCN1 和 CCN2）。

項目亮點