TNIK

TNIK 抑制剂：治疗肺和肾纤维化疾病

项目状态: IIa 期临床已完成

全资拥有且可授权使用

已完成试验

酶活性研究

毒理研究

体外细胞试验

可开发性/CMC

体外 ADMET 研究

体内疗效研究

体内 PK 研究

体内 PK-PD

单药体内疗效研究

博莱霉素及与尼达尼布和吡非尼酮联合治疗研究

I 期临床阶段开发

靶点机制

纤维化定义为结缔组织成分的过度沉积，被认为是病理性重塑的终点。其与多种慢性疾病的发病机理和老化相关器官损伤（包括皮肤、肺、心脏、肝脏、肾脏等）有关。纤维化组织重塑常常导致器官功能障碍，并且通常与高发病率和死亡率相关。纤维化是慢性炎症反应和慢性异常伤口愈合反应的病理结果。

纤维化的关键中介细胞是肌成纤维细胞，其在被活化后成为主要的胶原生成细胞。肌成纤维细胞可通过多种机制被激活，针对其中的因子开发药物是一种理想策略。

由于纤维化疾病的医疗需求尚未得到满足，英矽智能借助 PandaOmics 发现了治疗纤维化的创新靶点——TNIK。随后，英矽智能利用 Chemistry42，基于高效力和良好的开发特性生成了一些候选抑制剂。

TNIK+Rentosertib Mechanism of Action

Rentosertib: Small-molecule drug candidate designed to treat fibrosis-related indications by inhibiting TRAF2- and NCK-interacting kinase (TNIK), a newly identified anti-fibrotic target discovered through Insilico Medicine’s Pharma.AI platform. Targeting TNIK, INS018_055 Inhibits:

TGF-β dependent fibrogenesis, and EMT (epithelial mesenchymal transition) /FMT (fibroblast-to-myofibroblast transition).

NF-kB signal pathway leading to anti-inflammation.

Downstream genes/interacting partners of YAP/TAZ, which are reported to promote fibrosis.

英矽智能 TNIK 抑制剂总结 - IIa期临床已完成

人工智能生成的创新结构

• 英矽智能的 AI 靶点发现引擎平台 PandaOmics 提出 TNIK 是一个创新靶点

• 英矽智能的人工智能小分子生成平台 Chemistry42 生成独特结构

体内外疗效显著

• 抑制炎症、肌成纤维细胞活化和纤维化相关的组织重塑

• 增加创新的候选产品，适应症扩展到肾纤维化

候选药物具有良好成药性

• 平衡的 ADMET 特性，支持后续临床开发

• 在小鼠和犬的毒性研究中耐受性良好

• 已验证与尼达尼布和吡非尼酮联用的潜力

优秀的安全窗

• I 期临床显示积极结果，具有良好的 PK 特征
• 健康志愿者群体中整体安全且耐受良好

适应症

特发性肺纤维化 (IPF) 是一种慢性瘢痕性肺部疾病，其特点是肺功能进行性和不可逆的下降，影响全球约 500 万人。IPF 的预后效果不理想，患者中位生存期为 3 至 4 年，存在显著未被满足的临床需求。尼达尼布和吡非尼酮是两种已获批用于治疗 IPF 的药物。但它们的疗效有限，不能阻止或逆转疾病的进展。此外，这两种药物还常常伴随一些副作用，如恶心、腹泻和肝损伤风险等，导致停药率较高。

肾纤维化是由肾脏组织伤口愈合失败所致，疾病进展以肾小球硬化和肾小管间质纤维化为特征。肾损伤后，进行性纤维化会对肾功能产生不利影响，最终导致终末期肾衰竭。肾纤维化的程度与肾功能和慢性肾脏疾病 (CKD) 阶段相关。目前尚无可减缓肾纤维化的靶点治疗。

类似研究还发现 TNIK 与皮肤纤维化（增生性瘢痕）和肝纤维化有关。

项目状态 - IIa 期临床已完成

Rentosertib 是一种强效、选择性的 TNIK 小分子抑制剂，用于治疗 IPF 时具有很高的亲和力。临床前数据证明了 Rentosertib 的活性及其与尼达尼布和吡非尼酮联合用于肺纤维化模型的可行性。

新西兰的 I 期临床试验结果显示，Rentosertib 在健康受试者中表现出良好的安全性、耐受性和药代动力学特征。中国 I 期临床试验的中期结果也显示，Rentosertib 在健康受试者中表现出同样良好的安全性和耐受性。

在一项针对特发性肺纤维化（IPF）患者的 12 周 IIa 期临床中，Rentosertib 在所有剂量水平下均达到了安全性和耐受性的主要终点。次要疗效终点也取得了积极结果，其中观察到用力肺活量(FVC) 显示出于剂量相关的改善。

Insilico Medicine Core Peer-Reviewed Publications

Nature Biotechnology
In silico Pathway Activation Network Decomposition Analysis (iPANDA) as a method for biomarker development
November 2016

Aging
Hallmarks of aging-based dual-purpose disease and age-associated targets predicted using PandaOmics AI-powered discovery engine
March 2022

Journal of Chemical Information and Modeling
Chemistry42: An AI-Driven Platform for Molecular Design and Optimization
February 2023

Nature Biotechnology
A small-molecule TNIK inhibitor targets fibrosis in preclinical and clinical models
March 2024

Trends in Pharmacological Sciences
TNIK’s emerging role in cancer, metabolism, and age-related diseases
June 2024

Journal of Medicinal Chemistry
Discovery of Bis-imidazolecarboxamide Derivatives as Novel, Potent, and Selective TNIK Inhibitors for the Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
October 2024

Aging and Disease
AI-Driven Robotics Laboratory Identifies Pharmacological TNIK Inhibition as a Potent Senomorphic Agent
February 2025

Important Third-party research papers and presentations

Nature Communications
TNIK signaling imprints CD8+ T cell memory formation early after priming
April 2020

Cancer Discovery
TNIK Is a Therapeutic Target in Lung Squamous Cell Carcinoma and Regulates FAK Activation through Merlin
June 2021

Science Advances
TNIK is a conserved regulator of glucose and lipid metabolism in obesity
August 2023

Nature Aging
Drug discovery by AI trained on aging biology
April 2024