# TNIK TNIK 抑制劑：治療肺和腎臟纖維化疾病 - ### 項目狀態: 第2a期臨床試驗已完成 - ### 全資擁有且可提供授權 [已完成試驗](/content/pipeline/tnik_tc#assays/index.html) [靶點機制](/content/pipeline/tnik_tc#targetrationale/index.html) [摘要](/content/pipeline/tnik_tc#summary/index.html) [適應症](/content/pipeline/tnik_tc#indication/index.html) [項目狀態](/content/pipeline/tnik_tc#status/index.html) [出版品](/content/pipeline/tnik_tc#publications/index.html) 已完成試驗 酶活性研究 毒理學研究 體外基於細胞的 可開發性/CMC 體外 ADMET 研究 體內效用研究 體內 PK 研究 體內 PK-PD 單藥療法體內效用研究 博來黴素與尼達尼布和吡非尼酮的聯合研究 第 1 期臨床階段開發 靶點機制 纖維化被定義為結締組織成分過度沉積，被認為是病理重新建模的端點。它導致多種慢性疾病和衰老相關器官損傷的發病機制，包括皮膚、肺、心臟、肝臟、腎臟等。纖維化組織重新建模經常會導致器官功能障礙，通常與高發病率和死亡率相關。它是慢性發炎反應和慢性異常傷口癒合反應的結果。 纖維化的關鍵細胞介質是肌成纖維細胞，它在活化時充當主要的膠原蛋白生成細胞。肌成纖維細胞由多種機制激活，而針對這些因素是藥物開發的理想策略。 由於纖維化疾病的醫療需求尚未得到滿足，英矽智能利用 PandaOmics 發現了 TNIK，一種適用於纖維化的創新靶點。然後，英矽智能利用 Chemistry42 基於其高效和良好的開發特性來生成候選抑制劑。 # TNIK + Rentosertib 作用機制 Rentosertib：一種小分子候選藥物，透過抑制 TRAF2 與 NCK 交互作用激酶（TNIK）來治療與纖維化相關的適應症。TNIK 是透過 Insilico Medicine 的 Pharma.AI 平台新近發現的抗纖維化標靶。透過鎖定 TNIK，INS018\_055 能夠抑制： - ## TGF-β 依賴性成纖維化過程，以及 EMT（上皮－間質轉化）/FMT（成纖維細胞向肌成纖維細胞轉化）。 - ## NF‑κB 訊號途徑，從而發揮抗發炎作用。 - ## YAP/TAZ 的下游基因及其互作夥伴，這些分子已被報導與促進纖維化有關。 英矽智能 TNIK 抑制劑摘要 — 第 2a 期臨床試驗已完成 - 人工智能生成的創新結構 - TNIK 被英矽智能的人工智能靶點發現引擎平台 PandaOmics 擬定為創新靶點 - 英矽智能的人工智能小分子生成平台 Chemistry42 生成的不同結構 - 強大的體外與體內效用 - 抑制發炎、肌成纖維細胞活化和纖維化相關的組織重新建模 - 透過其他候選創新產品擴展到腎纖維化適應症 - 候選藥物具有良好成藥性 - 平衡的 ADMET 屬性，支持後續臨床開發 - 在小鼠和犬的毒性研究中具有良好的耐受性 - 已驗證與尼達尼布和吡非尼酮的併用潛力 - 優秀的安全窗 - 正面的第1期臨床試驗結果具有良好的 PK 特性 - 健康自願者群體中整體安全且耐受性良好 適應症 特發性肺纖維化（IPF）是一種慢性疤痕性肺部疾病，全球約 500 萬人罹患此病，其特徵是肺功能逐步惡化且不可逆轉地下降。IPF 的預後很差，中位存活期為 3 至 4 年，是一個目前尚未滿足的重大醫療需求。尼達尼布和吡非尼酮是兩種經核准的治療藥物。然而，它們的功效有限，並且不能阻止或逆轉疾病。此外，副作用頻密出現，包括噁心、腹瀉和肝損傷風險，導致停藥率高。 腎纖維化是由於腎組織傷口癒合失敗造成，這種逐步惡化的疾病，其特徵是腎小球硬化和腎小管間質纖維化。腎損傷後，惡化的纖維化會對腎功能產生不利影響，最終導致末期腎衰竭。腎纖維化的程度與腎功能和慢性腎臟病（CKD）階段有關。目前，尚無減緩腎纖維化的靶點治療。 類似的研究也發現 TNIK 與皮膚纖維化（增生性疤痕）和肝纖維化有關。 項目狀態 — 第2a期臨床試驗已完成 Rentosertib是一種有效、具有選擇性的 TNIK 小分子抑制劑，具有高親和力，可用於治療 IPF。臨床前數據支持Rentosertib 的活性及其與尼達尼布和吡非尼酮在肺纖維化模型中併用。 新西蘭第 I 期臨床試驗結果顯示Rentosertib 在健康參與者中具有良好的安全性、耐受性和藥物動力學數據。中國一項第 I 期臨床試驗的中期結果亦證明Rentosertib 在健康參與者中具有類似令人鼓舞的安全性和耐受性。 在一項針對特發性肺纖維化（IPF）患者的12周第2a期臨床試驗中，Rentosertib在所有劑量水平下均達到了安全性和耐受性的主要終點。次要療效終點也取得了積極結果，其中觀察到用力肺活量（PVC）顯示出與劑量相關的改善 Insilico Medicine 核心經同行評審論文 [Nature Biotechnology\ \ 作為生物標誌物開發方法的體外通路活化網路分解分析（iPANDA）\ \ 2016年11月](https://www.nature.com/articles/ncomms13427) [Aging\ \ Hallmarks of aging-based dual-purpose disease and age-associated targets predicted using PandaOmics AI-powered discovery engine\ \ March 2022](https://doi.org/10.18632/aging.203960) [Journal of Chemical Information and Modeling\ \ Chemistry42: An AI-Driven Platform for Molecular Design and Optimization\ \ February 2023](https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.2c01191) [Nature Biotechnology\ \ A small-molecule TNIK inhibitor targets fibrosis in preclinical and clinical models\ \ March 2024](https://doi.org/10.1038/s41587-024-02143-0) [Trends in Pharmacological Sciences\ \ TNIK’s emerging role in cancer, metabolism, and age-related diseases\ \ June 2024](https://doi.org/10.1016/j.tips.2024.04.010) [Journal of Medicinal Chemistry\ \ Discovery of Bis-imidazolecarboxamide Derivatives as Novel, Potent, and Selective TNIK Inhibitors for the Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis\ \ October 2024](https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01580) [Aging and Disease\ \ AI-Driven Robotics Laboratory Identifies Pharmacological TNIK Inhibition as a Potent Senomorphic Agent\ \ February 2025](https://doi.org/10.14336/AD.2024.1492) Important Third-party research papers and presentations [Nature Communications\ \ TNIK signaling imprints CD8+ T cell memory formation early after priming\ \ April 2020](https://doi.org/10.1038/s41467-020-15413-7) [Cancer Discovery\ \ TNIK Is a Therapeutic Target in Lung Squamous Cell Carcinoma and Regulates FAK Activation through Merlin\ \ June 2021](https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-20-0797) [Science Advances\ \ TNIK is a conserved regulator of glucose and lipid metabolism in obesity\ \ August 2023](https://doi.org/10.1126/sciadv.adf7119) [Nature Aging\ \ Drug discovery by AI trained on aging biology\ \ April 2024](https://doi.org/10.1038/s43587-024-00615-1)