USP1

泛素特异性蛋白酶 1 (USP1) 抑制剂：

治疗 BRCA 突变癌症

项目状态: I 期临床

于2023年授权予Exelixis

已完成试验

酶活性研究

毒理研究

体外细胞试验

可开发性/CMC

体外 ADMET 研究

体内 PK 研究

体内 PK-PD

单药体内疗效研究

体内疗效研究

与奥拉帕利、PD-1 抗体或紫杉醇的联合治疗研究

靶点机制

USP1 作为最具代表性的人类去泛素化酶（"DUB"）之一，在细胞对 DNA 损伤的反应中发挥重要作用。

USP1 通过去泛素化 DNA 修复蛋白来调节 DNA 修复，包括用于 DNA 跨损伤合成的 PCNA-ubiquitin（"PCNA-Ub"）途径，以及范可尼贫血（"FA"）途径中用于链间交联修复的 FANCD2-ubiquitin（"FANCD2-Ub"）及 FANCI-ubiquitin（"FANCI-Ub"）。通过逆转 PCNA 单泛素化，USP1 有助于防止 TLS 聚合酶的计划外募集，从而有助于维持基因组的稳定性。

同理，泛素化 FANCI-FANCD2 针对 DNA 损伤，并作为与特定核酸酶共定位并与下游 DNA 修复蛋白相互作用的平台，启动 ICL 校正。USP1 去泛素化修饰 FANCI-FANCD2 复合物，从而恢复 FA 损伤修复途径中的关键事件，这对于 FA 途径在链间修复中的正确功能至关重要。

因此，ISM3091 等小分子抑制剂对 USP1 的抑制导致 DNA 损伤修复的抑制，在治疗缺乏同源重组及 DNA 修复的肿瘤方面具有巨大潜力。

资料来源：改编自 Iraia Garcia-Santisteban 等人，于 2013 年的 Molecular Cancer 第 12 期第 91 页

英矽智能 USP1 抑制剂总结 - 于2023年授权予Exelixis

人工智能生成的创新结构

• 英矽智能的 AI 小分子生成平台 Chemistry42 生成独特结构

• 基于我们的 FTO 分析，拥有稳固的知识产权空间和强有力的知识产权

单药治疗和联合治疗均有效

• 对 BRCAm 肿瘤具有强效抗增殖活性

• BRCAm 以外的潜在更广泛适应症（=> HR 缺陷肿瘤）

• 单药治疗在不同体内疗效模型中的有效剂量较低

• 联合治疗在多种体内疗效模型中的有效剂量较低（>90% TGI）

口服良好成药性

• 良好的体外 ADME 特征

• 不同临床前动物种属中表现出良好的 PK 特征：低 CL、高 F%、适中 T1/2 和高 AUC

• KinomeScan 和 Cerep panels 无匹配结果

优秀的安全窗

• 大鼠和犬 28 天 GLP 研究中的安全系数较高，无明显胃肠道或血液毒性
• 出色的体外安全性特征：hERG 和 Ames II 未见不良影响
• DUB 家族中特异性高

适应症

同源重组修复和复制稳定性的缺陷导致 BRCA1 缺陷肿瘤细胞对 PARP 抑制剂敏感。在 BRCA1 突变的肿瘤（乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌）中，USP1 的表达上调。此外，它在复制叉处表现出 DNA 介导的激活，保护复制叉并促进 BRCA1 缺陷细胞的存活。抑制 USP1 可导致 BRCA1 缺陷细胞复制不稳定和活力降低，表现出合成致死关系。因此，这种对 USP1 的抑制可能是治疗出现获得性复制叉稳定的 PARP 抑制剂耐药 BRCA1 缺陷型肿瘤的有效治疗方法。

由于临床上 PARP 抑制剂耐药性的迅速出现，USP1 的小分子抑制剂无论是单药治疗还是与 PARP 抑制剂联合治疗均取得了较好的临床疗效。

USP1 抑制剂具有多种适应症，是肿瘤学中的合成致死靶点。

项目状态 - 于2023年授权予Exelixis

英矽智能启动了一项针对 USP1 的 AI 设计项目，并提名了 USP1 靶向抗癌疗法的临床前候选药物。体外数据显示，该化合物在 BRCA 突变肿瘤细胞中具有强效的抗增殖活性，且选择性极佳。

在 CDX 和 PDX 模型中进行的体内疗效研究显示，无论是单药治疗还是与奥拉帕利联合治疗，均表现出较强的抗肿瘤活性和稳健/持久的肿瘤消退。

英矽智能 (ISM) 化合物联合奥拉帕利在 CDX 模型中表现出协同作用和持久的抗肿瘤效应