3CLpro

Une petite molécule inhibitrice du 3CLpro comme traitement potentiel du COVID-19 (Phase I)

Analyses terminées

Owned and Available for Licensing

- - In vivo efficacy studies – SARS-CoV-2 Omicron BA2.3 variant

- - In vivo efficacy studies – SARS-CoV-2 WT variant

- - In vivo efficacy studies – MERS-CoV

- - In vivo PK studies

- - In vitro ADMET studies

- - Developability/CMC

- - In vitro cell-based

- - Toxicology studies

- - Enzymatic

Justification de la cible

La protéase du coronavirus 3CLpro est conservée dans sa structure et sa fonction dans tous les coronavirus connus et sert de protéase principale pour le traitement protéolytique des polyprotéines réplicases, car le nom « protéase principale » fait référence à son rôle critique. De plus, les acides aminés du centre actif du 3CLpro ont une faible homologie avec l’humain.

Ainsi, l’inhibition de 3CLpro s’est avérée être un traitement efficace pour bloquer la réplication du SRAS-CoV-2 et pour traiter plusieurs souches de la maladie COVID-19 et d’autres coronavirus.

Résumé des inhibiteurs de Insilico Medicine 3CLPro – Phase I

Activité pan-coronavirus

• Forte inhibition contre tous les coronavirus humains 3CLpro
• activité antivirus étendue contre plusieurs souches et variantes
• Possibilité de surmonter la résistance clinique

Nouveau mode de liaison, dose efficace inférieure

• Kinact/Ki suggère une grande efficacité dans la formation de liaisons covalentes
• Le test de dilution enzymatique confirme la nature unique et irréversible de la liaison
• Permet différentes corrélations PK/PD

Potabilité orale prometteuse en monothérapie

• Perméabilité passive supérieure dans le test Caco-2
• Dose efficace plus faible dans les modèles murins
• Aucun problème d'inhibition du CYP/transporteur

Haute faisabilité synthétique

• Synthèse en 2 étapes chimiques à partir de matières premières de structure simple
• Production pratique d'API

Indication

En février 2023, plus de 700 millions de cas confirmés de COVID-19, dont 6 millions de décès dans le monde, avaient été signalés par l'Organisation mondiale de la santé (OMS). Le nombre réel de décès a probablement été sous-estimé étant donné la large propagation d’Omicron (BA.5, BA. 2.75 et XBB 1.5).

3CLpro est hautement conservé dans le genre coronavirus, notamment le MERS-CoV, le SARS-CoV et d’autres coronavirus respiratoires, et son inhibition bloque la libération de nsp4 vers nsp16, en particulier nsp12 (également RdRp), essentielles à la réplication du SRAS-CoV-2. Le 3CLPro devient une cible attractive pour le traitement du COVID-19. De plus, compte tenu du rôle de l'enzyme 3CLPro dans la réplication virale, de son potentiel de sécurité mécaniste et de l'absence attendue de défis liés aux variantes de résistance aux protéines de pointe, son inhibition par un inhibiteur à petite molécule semble attrayante.

État du projet – Phase I

Un inhibiteur covalent irréversible et disponible par voie orale de 3CLpro, également appelé protéase 3CL ou protéase principale (« Mpro »), qui est une protéase à cystéine conservée et une enzyme essentielle pour la réplication du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (« SARS-CoV-2). "), l'agent causal du COVID-19.

Les résultats préliminaires ont démontré une large activité antivirale contre d’autres coronavirus et des résistances cliniques potentielles aux médicaments. Nous avons reçu l'approbation de l'IND en février 2023 et avons lancé un essai clinique de phase I en Chine en mars 2023.