CDK12

Inhibiteurs de la kinase 12 dépendant de la cycline (CDK12): Traiter les tumeurs par induction du BRCAness

Analyses terminées

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Études d'efficacité in vivo

• étude combinée avec anti-PD-1 ou anti-PD-L1

• agent unique

In vivo PK-PD

Études pharmacocinétiques in vivo

Études ADMET in vitro

Développabilité/CMC

À base de cellules in vitro

Études de toxicologie

Enzymatique

Justification de la cible

La kinase cycline-dépendante 12 (CDK12) appartient à la famille des kinases cycline-dépendantes (CDK) des sérine/thréonine protéine kinases. Le complexe CDK12/cycline K régule l'étape d'élongation de la transcription de l'ARN en phosphorylant Ser2 sur le domaine carboxy-terminal (CTD) de la plus grande sous-unité de l'ARN polymérase II, et affecte sélectivement l'expression de gènes tels que BRCA1 et BRCA2, impliqués dans l'ADN. Réponse aux dommages (DDR). L'inhibition ou la perte de CDK12/CDK13 provoque un phénotype « BRCAness » qui entraîne des déficiences dans la réparation des dommages à l'ADN, favorisant la synergie avec la chimiothérapie endommageant l'ADN et les inhibiteurs de PARP.

L'inhibition de CDK12 provoque un phénotype BRCAness en bloquant recombinaison homologue

Cancer Cell 2019; Nov 11; 36:1-14

Résumé de l’inhibiteur CDK12 d’Insilico Medicine

Nouvelle structure

Nouvelle structure générée par la plateforme de génération de petites molécules d’IA d’Insilico Medicine, Chemistry 42

Efficace aussi bien en mono et thérapies combinées

• Puissante activité anti-prolifération dans les tumeurs BRCAm et au-delà des tumeurs BRCAm TNBC
• Indications potentielles plus larges telles que la LMA, le CHC, le SCLC, le cancer colorectal et le cancer de l'ovaire

Capacité médicamenteuse prometteuse comme agent oral

• Bons profils ADME in vitro
• Profils pharmacocinétiques prometteurs pour différentes espèces animales précliniques

Significativement plus élevés marge de sécurité

• Marge de sécurité prometteuse dans les études DRF chez le rat
• Excellents profils de sécurité

in vitro, par exemple comme hERG, CYP, Ames

Indication

• Cancer du sein triple négatif (CSTN)

L'inactivation de CDK12 altère la croissance cellulaire et la tumorigenèse du TNBC, ce qui constitue un besoin médical non satisfait.

• Cancer colorectal (CCR)

Les inhibiteurs de CDK12 pourraient être efficaces dans le traitement du CCR, en particulier des CCR mutants BRAF et mésenchymateux de mauvais pronostic.

• Cancer des ovaires

Le cancer de l'ovaire est associé à une fréquence élevée de HRD. CDK12 fonctionne comme une cible synthétique létale avec des agents HRD ou de réticulation de l'ADN.

• Carcinome hépatocellulaire (CHC)

L'inactivation et l'inhibition de CDK12 ont altéré la croissance cellulaire et la tumorigenèse du CHC et ont montré une synergie avec le sorafenib dans les lignées résistantes au sorafenib.

Fait saillant du projet

Insilico Medicine a développé un inhibiteur covalent conçu par l'IA ciblant CDK12. Les données in vitro ont montré une puissante activité antiproliférative du composé dans les cellules tumorales TNBC résistantes au PARPi. Des études d'efficacité in vivo sur des modèles CDX ont montré une forte activité antitumorale avec une régression tumorale robuste et durable.

Le composé d'Insilico Medicine (ISM) a montré une forte activité antitumorale avec une régression tumorale robuste et durable.