FGFR2/3

Inhibiteurs doubles FGFR2/3 : Traitement des tumeurs solides

Analyses terminées
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Études d'efficacité in vivo

• étude combinée avec anti-PD-1 ou anti-PD-L1

Études d'efficacité in vivo

• agent unique

In vivo PK-PD

Études pharmacocinétiques in vivo

Études ADMET in vitro

Développabilité/CMC

À base de cellules in vitro

Études de toxicologie

Enzymatique

Justification de la cible

Les inhibiteurs du FGFR2/3 ciblent les récepteurs 2 et 3 du facteur de croissance des fibroblastes. La voie de signalisation FGFR2/3 est impliquée dans la croissance cellulaire, la survie, la migration et l'angiogenèse et peut être anormalement activée dans certains cancers en raison d'altérations génétiques des gènes du FGFR. Les inhibiteurs d'Insilico Medicine se lient au domaine kinase de FGFR2/3, bloquant ainsi leur activité. L'inhibition des FGFR2/3 est provoquée par la réduction de la phosphorylation des FGFR et de leurs cibles en aval. En bloquant la signalisation du FGFR, les inhibiteurs du FGFR2/3 visent à arrêter ou à ralentir la croissance et la propagation des cellules cancéreuses. Les inhibiteurs du FGFR2/3 sont actuellement testés dans le cadre d'essais cliniques pour divers types de cancers, tels que les cancers de la vessie, du sein, du poumon et des voies biliaires.

Résumé du double inhibiteur FGFR2/3 d'Insilico Medicine

Nouvelle structure générée par l'IA

Thérapie efficace pour traiter les tumeurs solides

• Offre une sélectivité élevée par rapport aux inhibiteurs du FGFR1/4 pour éviter les EI sévères limitant la dose, par ex. hyperphosphatémie, diarrhée
• Champ d’indication plus large couvrant les patients présentant des altérations du FGFR2 ou du FGFR3

Capacité médicamenteuse prometteuse comme agent oral

• Profil DMPK favorable avec une perméabilité plus élevée, un faible taux d'efflux et une bonne biodisponibilité orale pour toutes les espèces précliniques
• Faibles problèmes d’interaction médicamenteuse, bonne ressemblance médicamenteuse avec une bonne solubilité et faible dose efficace

Significativement plus élevés

Marge de sécurité

• Bonne tolérance globale jusqu'à des doses élevées chez les modèles de rongeurs et de chiens, basée sur les études DRF
• Présente des profils pharmacocinétiques favorables pour différentes espèces animales précliniques (faible CL, F% élevé et AUC élevée) ainsi que des profils de sécurité

Indication

Double inhibiteur pour traiter les tumeurs solides

• Le double inhibiteur FGFR2/3 offre une inhibition de cible plus efficace, une efficacité in vivo et une pharmacobilité en tant qu'agent oral unique, avec des marges de sécurité significativement plus élevées.
• L'inhibiteur FGFR2/3 est hautement sélectif et offre une activité puissante et à large spectre contre les mutations dans les domaines kinases FGFR2 et FGFR3.
• Composé covalent irréversible avec une puissance, une sélectivité et une inhibition prolongée de la cible
• Activité anti-prolifération puissante dans plusieurs lignées de cellules cancéreuses

Fait saillant du projet

ISM a développé un inhibiteur covalent conçu par l'IA ciblant FGFR2/3 avec une sélectivité élevée par rapport à FGFR1/4 pour éviter les effets indésirables limitant la dose, par ex. hyperphosphatémie, diarrhée et toxicité hépatique. Le composé a un champ d'indication plus large couvrant les patients présentant une aberration FGFR2/3 et peut surmonter la résistance acquise à l'inhibiteur pan-FGFR. Des études précliniques ont démontré des options thérapeutiques potentielles indépendantes des tissus pour les tumeurs altérées par FGFR2/3, notamment UC, ICC, NSCLC, CRC et PDAC, et ont montré des profils DMPK favorables, une faible dose efficace et une marge de sécurité souhaitable pour prendre en charge une dose humaine plus élevée.

No hyperphosphatemia observed in all groups treated with ISM8001