MAT2A

Une petite molécule inhibitrice de MAT2A comme traitement potentiel des cancers MTAP-/- (IND-Enabling)

Analyses terminées

Propriété et disponible pour licence

Études d'efficacité in vivo

Étude combinée avec Docetaxel

Études d'efficacité in vivo avec un seul agent

PK-PD in vivo

Études pharmacocinétiques in vivo

Études ADMET in vitro

Développabilité/CMC

À base de cellules in vitro

Études de toxicologie

Enzymatique

Justification de la cible

MTAP-/- survient fréquemment dans plusieurs types de cancers, notamment le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de la vessie et le cancer du pancréas, et est associé à un mauvais pronostic. MAT2A joue un rôle essentiel dans le métabolisme et l’épigénétique en tant que principal producteur de SAM, le donneur universel de méthyle. SAM est l'acide aminé méthionine lié à une molécule d'ATP et circule dans le sang et fournit des groupes méthyle pour maintenir d'autres réactions métaboliques dans le fonctionnement et la survie des cellules.

Dans les cellules cancéreuses MTAP-/-, la suppression de MTAP conduit à une accumulation de 5'-méthylthioadénosine (« MTA ») qui inhibe davantage l'activité catalytique de PRMT5 et PRMT5 est sensible à une inhibition supplémentaire par une réduction des niveaux de SAM. La perte de la fonction de méthylation de PRMT5 entraîne des défauts dans l’épissage de l’ARN, l’expression des gènes et l’intégrité du génome, ce qui conduirait finalement à la mort cellulaire. L'inhibition de MAT2A conduit à une réduction du niveau de SAM, affectant l'épissage de l'ARNm et induisant des dommages à l'ADN, et démontre un effet antiprolifératif sélectif sur les cellules cancéreuses MTAP-/-. Ainsi, MAT2A constitue une stratégie thérapeutique prometteuse pour les cancers MTAP-/-.

Insilico Medicine MAT2A Inhibitor Summary – IND-Enabling

Novel structure generated by AI

• Distinctly different structure generated by Insilico Medicine's AI small molecule generation platform Chemistry42

Effective in both mono and combo therapies

• Potent anti-proliferation activity in MTAP deficient Tumors
• Low efficacious dose in different in-vivo efficacy models for both mono therapy and combinational therapy

Promising drug-ability as an oral agent

• Favourable drug-likeness property with good solubility and high permeability
• Promising PK profiles across different preclinical animal species
• Low drug-drug interaction concerns

Favorable safety margin

• Favourable in vitro safety profiles
• Promising safety margin in preclinical studies

Indication

La délétion du MTAP est l'une des délétions génétiques les plus courantes observées dans les cancers, notamment le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de la vessie et du pancréas, etc., et est associée à un mauvais pronostic, que l'on retrouve dans environ 15 % de tous les cancers. Il a été démontré que les inhibiteurs de MAT2A réduisent les niveaux de S-adénosylméthionine (SAM) et démontrent une activité antiproliférative dans les cellules cancéreuses et les tumeurs délétées par MTAP.

Statut du projet – Activation de l'IND

Un inhibiteur potentiel de petite molécule de MAT2A, le meilleur de sa catégorie, disponible par voie orale, une cible de létalité synthétique dans les cancers délétés par MTAP, ou MTAP-/-. Nous menons des études permettant l'IND pour le traitement potentiel des cancers MTAP-/-. Les résultats préliminaires ont démontré une puissance élevée, un profil d’innocuité et d’efficacité favorable.

Nous prévoyons de déposer une demande d'IND au cours du second semestre 2023 et de lancer un essai clinique de phase I peu de temps après l'approbation de l'IND en Chine.

Identifié en tirant parti de notre plateforme Pharma.AI. Grâce à la conception de médicaments basés sur des ligands de notre application de chimie générative, nous avons généré plusieurs molécules à succès et, grâce à une optimisation plus poussée, ISM3412 a été identifié comme le candidat préclinique pour inhiber MAT2A.